Пероральные методы лечения гепатита С: эволюция

Вирус гепатита С (ВГС) - инфекционное заболевание, передающееся с кровью и ведущая причина хронических заболеваний печени, - находится в центре быстро меняющейся схемы лечения.

ВГС может со временем повредить печень, что приведет к рубцеванию, циррозу, раку печени и даже смерти. Что еще более усложняет ситуацию, симптомы ВГС могут не проявляться в течение 20–30 лет после заражения, поэтому болезнь может спокойно развиваться в течение десятилетий.

Примерно у 30% инфицированных HCV в конечном итоге разовьется цирроз печени. Старые варианты лечения ВГС были ограничены:

• отсутствие перорального режима
• неприятные побочные эффекты при приеме интерфероновых агентов
• длительное время лечения, часто более 1 года.

Новые схемы перорального лечения - Совальди ( софосбувир ), Харвони ( ледипасвир ), Зепатир, Эпклуса ( велпатасвир ), Восеви и Мавирет - стремятся быть более переносимыми с более коротким временем лечения - некоторые из них всего 8 или 12 недель.

У некоторых людей с ВГС могут быть острые симптомы до 3 месяцев, которые могут включать:

• желтая кожа или склера глаз (желтуха)
• слабость
• усталость
• Плохой аппетит
• тошнота и боли в животе.

Более долгосрочные (хронические) симптомы могут включать потерю веса, плохой аппетит, чувство усталости и болезненность суставов. От пятнадцати до двадцати процентов людей могут полностью вывести вирус ВГС из своего организма, но большинство людей остаются инфицированными и у них развивается хронический гепатит С.

Диагностика включает анализ крови и определение подтипов (генотипов) HCV. Для выбора правильного лечения важно знать генотипы.

Некоторым пациентам требуется биопсия печени. У тех, у кого в конечном итоге развивается цирроз (рубцевание печени), симптомы могут включать вздутие живота, легкие синяки, затрудненное дыхание, желтуху и спутанность сознания. Примерно от 5% до 20% пациентов с ВГС разовьется цирроз в течение 20–30 лет.

ВГС передается при контакте с инфицированной кровью - в основном:

• совместное использование игл или устройств во время злоупотребления наркотиками
• от случайного укола иглой
• почечный диализ
• от матери к ребенку во время родов
• реже от зараженного оборудования для татуировки или пирсинга
• реже из-за ношения предметов личной гигиены, загрязненных кровью ВГС +, таких как бритвы или зубные щетки
• реже от незащищенного полового акта или переливания крови.

Если вы родились с 1945 по 1965 год или по какой-либо другой причине подвержены повышенному риску инфицирования ВГС, поговорите со своим врачом о тестировании на ВГС.

Примерно от 1 до 5 из каждых 100 человек с ВГС в США умирают каждый год из-за цирроза и рака печени.

Существует шесть различных генотипов HCV. Классификация генотипов основана на генетическом материале вирусных цепей РНК. Как правило, пациенты заражаются только одним генотипом, но генотипы могут быстро мутировать и стать устойчивыми к лекарствам.

Эффективность лекарств варьируется в зависимости от того, каким штаммом ВГС может быть инфицирован пациент - например, некоторые из лучших разрешений включают:

• Совальди (софосбувир), одобренный в качестве первой полностью пероральной схемы приема в 2013 г., можно комбинировать с рибавирином для лечения генотипов 2 и 3; добавив пегинтерферон альфа, можно вылечить генотипы 1 и 4.
• Харвони (ледипасвир и софосбувир) был одобрен в 2014 году как первый пероральный препарат без рибавирина и интерферона. Его можно использовать для генотипа 1, наиболее распространенной подгруппы, встречающейся примерно у 70% инфицированных пациентов, а также для типов 4, 5 и 6. Некоторым пациентам с нарушением функции печени может потребоваться добавление рибавирина.
• Epclusa ( софосбувир и велпатасвир ) был одобрен для всех 6 основных генотипов в июне 2016 года. При запущенных заболеваниях печени его комбинируют с рибавирином.
• Восеви от Gilead (софосбувир, велпатасвир и воксилапревир) получил разрешение FDA в июле 2017 года в качестве варианта повторного лечения для всех 6 генотипов (ранее получал ингибитор NS5A) или для типов 1a или 3 (ранее получал софосбувир без ингибитора NS5A).
• В августе 2017 года Мавирет (глекапревир и пибрентасвир) от AbbVie также был одобрен для всех 6 генотипов.

Обсудите факторы риска заражения гепатитом С со своим врачом. Злоупотребление наркотиками и переливание крови до 1992 г. могли подвергнуть вас риску, но есть и другие факторы риска.

Скрининг на гепатит С начинается с анализа крови на вирусные антитела. Антитела к HCV можно обнаружить в крови в течение 2–3 месяцев после заражения. Если этот тест положительный, будет назначен подтверждающий анализ крови.

Может быть назначена вирусная нагрузка HCV, чтобы определить ваши шансы на ответ на лечение. Кроме того, генотипирование ВГС может помочь выбрать лучший вариант и продолжительность лечения.

Ваш врач может также назначить функциональные тесты печени, известные как тесты AST, ALT и GGT, чтобы контролировать состояние вашей печени.

Биопсия печени, обычно выполняемая в амбулаторных условиях, может потребоваться для определения степени повреждения печени.

Стандартные методы лечения ВГС в прошлом включали инъекционный интерферон, пероральный рибавирин и один из ингибиторов протеазы, например Incivek (телапревир) от Vertex или Victrelis от Merck (боцепревир), которые сейчас не выпускаются на рынок США. Инсивек и Виктрелис были заменены более эффективными и безопасными противовирусными препаратами.

Приверженность схемам интерферона и рибавирина из-за побочных эффектов может быть проблемой. Интерферон и рибавирин назначаются в течение 6-12 месяцев, и они могут быть трудно переносимыми из-за таких побочных эффектов, как:

• симптомы гриппа
• анемия
• депрессия.

Кроме того, этот режим не всегда эффективен при трудноизлечимых и наиболее распространенных инфекциях генотипа 1.

Исследования и рекомендации в отношении хронического ВГС быстро меняются. Многим пациентам эти старые методы лечения больше не требуются. Вам всегда следует обращаться к врачу за последним советом по лечению.

И Целевая группа профилактических служб США (USPSTF), и Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) рекомендуют, чтобы все "бэби-бумеры" - рожденные с 1945 по 1965 год - прошли тестирование на ВГС.

На эту группу взрослых приходится около 75% всех случаев, но  большинство из них в настоящее время не диагностировано . К людям с высоким риском заражения вирусом гепатита С относятся те, кто в анамнезе употреблял наркотики внутривенно, и те, кто получал переливание крови до 1992 года, но существует множество других факторов риска.

Увеличение количества обследований и диагностики, вероятно, приведет к увеличению спроса на лечение.

Ожидается, что новые пероральные комбинированные препараты для лечения ВГС приведут к излечению ВГС у большинства впервые выявленных пациентов.

Новые пероральные препараты для лечения ВГС, представленные сейчас на рынке, способны вызывать устойчивый вирусологический ответ (УВО). При УВО вирус больше не обнаруживается, и от 80% до 100% пациентов могут быть излечены, иногда всего через 12 недель лечения. Однако сопротивление может развиться; поэтому два или более пероральных препарата против гепатита С будут использоваться вместе для предотвращения резистентности.

Таблетки с комбинациями лекарств также все чаще одобряются для облегчения схем лечения.

Профили побочных эффектов более переносимы, чем интерферон, с утомляемостью и головной болью как наиболее частыми побочными эффектами многих пероральных противовирусных препаратов прямого действия, таких как Sovaldi, Harvoni, Epclusa и Vosevi.

Совальди (софосбувир), ингибитор аналога нуклеотидов, действует как самозванец, чтобы обмануть вирус гепатита С (ВГС). Совальди блокирует фермент полимеразу, который играет важную роль в репликации ВГС. Фермент полимераза создает новые геномы РНК (полную информацию о вирусной наследственности), чтобы вирус мог реплицироваться. Sovaldi проскальзывает в РНК, что предотвращает рост вируса, потому что он не распознает Sovaldi в РНК.

Многие из новых пероральных агентов известны как агенты прямого действия (DAA), что означает, что они напрямую вмешиваются в жизненный цикл ВГС, подавляя репликацию вируса.

Совальди и Харвони, комбинированный препарат, содержащий ледипасвир и софосбувир, назначают один раз в день с едой или без нее.

Эффективность Sovaldi оценивалась в шести клинических испытаниях с участием 1947 человек. Пациенты не получали ранее лечения от своего заболевания или не ответили на предыдущее лечение, включая участников, коинфицированных HCV или ВИЧ.

Испытания были разработаны для определения того, не обнаруживается ли ВГС в крови по крайней мере через 12 недель после окончания лечения (устойчивый вирусологический ответ), что означает излечение ВГС. Схема лечения, содержащая Sovaldi, была эффективна при лечении нескольких генотипов HCV.

Кроме того, Совальди был эффективен у тех, кто не мог переносить или принимать схему лечения на основе интерферона, а также у участников с раком печени, ожидающих трансплантации, удовлетворяя неудовлетворенные медицинские потребности.

25 октября 2013 г. Консультативный комитет FDA единогласно рекомендовал одобрить софосбувир Gilead (Sovaldi) для лечения хронического генотипа 1-4 ВГС. FDA объявило об окончательном одобрении Sovaldi 6 декабря 2013 года. Исторически сложилось так, что продажи Sovaldi Gilead в 2014 году превысили 10 миллиардов долларов, что является рекордом для любого предыдущего запуска торговой марки в то время.

Harvoni содержит софосбувир и противовирусный ингибитор NS5A ледипасвир. Харвони - тоже препарат Gilead - тоже стал мега-блокбастером.

Однако новые разрешения оказали давление на продажи этих оригинальных пероральных агентов против гепатита С. После одобрения Совальди и Харвони было одобрено 6 дополнительных пероральных препаратов для лечения ВГС.

Новые показания для более старых препаратов могут быть полезны для продаж: в апреле 2017 года FDA одобрило как Sovaldi, так и Harvoni для лечения определенных генотипов HCV у педиатрических пациентов от 12 лет и старше.

В клинических испытаниях, оценивающих схемы лечения без интерферона, разработанные для пациентов с ВГС с генотипом 3 с циррозом и без него, наиболее частыми побочными эффектами Совальди, возникающими у 10% и более пациентов, были:

• Головная боль
• усталость
• зуд
• астения (недостаток энергии)
• тошнота.

Некоторые из этих побочных эффектов соответствовали профилю безопасности рибавирина, например, усталость, тошнота и головная боль.

Однако результаты исследования схем лечения без рибавирина с использованием полностью перорального софосбувира плюс ледипасвир (Harvoni) показали, что уровень излечения у 94-99% пациентов в течение 12-24 недель. Дозировка один раз в день, отсутствие побочных эффектов рибавирина или интерферона и потенциально меньшее количество посещений врача являются основными преимуществами схем лечения ВГС без рибавирина.

Олисио был первоначально одобрен FDA в 2013 году для взрослых с хронической инфекцией вируса гепатита С (ВГС). Принимали пероральную капсулу по 150 мг один раз в день:

• в комбинации с софосбувиром у пациентов с генотипом 1 ВГС без цирроза или с компенсированным циррозом.
• в комбинации с пегинтерфероном альфа (Peg-IFN-alfa) и рибавирином (RBV) у пациентов с генотипом 1 или 4 HCV без цирроза или с компенсированным циррозом.

Производство Olysio было прекращено производителем Janssen в мае 2018 года. Согласно Janssen, решение было принято не по соображениям безопасности, эффективности или качества, а по рыночным факторам и появлению на рынке новых препаратов, которые лечат все возможные генотипы (пангенотипические комбинированные агенты ).

К 2024 году расходы на лечение ВГС в США могут превысить 9 миллиардов долларов в год. Страховые компании сообщают, что цифры затрат для пациента с ВГС вдвое выше, чем для пациента без ВГС. Дополнительные затраты в связи с продолжающейся инфекцией ВГС связаны с лечением заболевания печени, рака печени и / или необходимостью трансплантации печени.

• Цены могут варьироваться от аптеки к аптеке и с течением времени, но многие агенты варьируются от 70 000 до 98 000 долларов за 12-недельный курс.
• Стоимость может быть намного выше, если требуются более длительные схемы лечения или если есть необходимость в сочетании с другими противовирусными препаратами.
• Во многих страховых планах лечение ВГС покрывается их формулами; однако вам всегда следует проверять и спрашивать подробности о доплате и совместном страховании.
• Скорее всего, вы будете обращаться в специализированную аптеку, чтобы помочь вам приобрести лекарство и безопасно его использовать.

Тем не менее, доступность лечения для пациентов также является серьезной проблемой для новых методов лечения ВГС. Некоторые страховые компании отказываются лечить только пациентов с запущенным заболеванием печени с помощью новых средств; были поданы иски, оспаривающие этичность такой политики. Кроме того, более дешевые пероральные биосимиляры для лечения ВГС не появятся в течение многих лет в США. Тем не менее, продолжающийся рост и конкуренция на рынке ВГС могут помочь снизить цены на лекарства и продвинуть более доступные лекарства на первое место в формуляре.

Зепатье (эльбасвир и гразопревир)

• В январе 2016 года FDA одобрило Zepatier от Merck. Zepatier - это комбинация фиксированных доз перорального ингибитора NS5A (элбасвир) и ингибитора протеазы NS3 / 4A (гразопревир) один раз в день, используемая с рибавирином или без него, для лечения генотипов 1 и 4 HCV.
• В исследованиях устойчивый вирусологический ответ через 12 недель колебался от 94 до 97 процентов у субъектов с генотипом 1 и от 97 до 100 процентов у субъектов, инфицированных генотипом 4.
• Общие побочные эффекты могут включать головную боль, расстройство желудка и усталость.

Даклинза ( даклатасвир ) снято с производства

• Daklinza была полностью прекращена с рынка США в 2019 году.
• Daklinza из Bristol-Myers Squibb получил одобрение FDA в июле 2015 года. Daklinza, пероральный ингибитор NS5A, используемый с софосбувиром для лечения генотипа 1 или 3 HCV, был первым лекарством, одобренным для лечения HCV генотипа 3 без необходимости в интерфероне или рибавирине. .
• В исследованиях 98 процентов участников, не получавших лечения и не имевших цирроза печени, достигли устойчивого вирусологического ответа (излечения) с помощью препарата Даклинза + софосбувир в течение 12 недель.
• В феврале 2016 года FDA одобрило Daklinza для лечения генотипа 1 в дополнение к пациентам с ВГС с генотипом 3: коинфекция ВИЧ-1, запущенный цирроз печени или рецидив ВГС после трансплантации печени.

Виекира Пак

• Виекира Пак от AbbVie был одобрен в декабре 2014 года. Он используется для лечения ВГС генотипов 1a и 1b у пациентов с циррозом или без него.
• Viekira Pak содержит пероральный ингибитор NS5A (омбитасвир), ингибитор протеазы NS3 / 4A (паритапревир) и комбинацию ингибитора CYP3A (ритонавир) в упаковке с ненуклеозидным ингибитором пальмовой полимеразы NS5B (дасабувир). Виекира Пак не применяется у пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени.

Viekira XR снято с производства

• Одна таблетка Viekira XR, содержащая все 4 ингредиента, была одобрена в июле 2016 года, но была удалена с рынка США в 2019 году.

Technivie снято с производства

• Technivie был одобрен FDA в июле 2015 года, но снят с продажи на рынке США в 2019 году. Он не был прекращен из-за каких-либо проблем с безопасностью.
• Technivie представлял собой комбинацию фиксированных доз ингибитора NS5A (омбитасвир), ингибитора протеазы NS3 / 4A (паритапревир) и ингибитора CYP3A (ритонавир) с рибавирином.
• Схема Technivie плюс рибавирин была 12-недельной схемой, одобренной для инфекций HCV генотипа 4, без необходимости в интерфероне.

В июне 2016 года FDA дало добро Gilead Epclusa (софосбувир и велпатасвир), ингибитору нуклеотидного аналога полимеразы и комбинации фиксированных доз пангенотипического ингибитора NS5A для лечения хронической инфекции вируса гепатита С (ВГС) у взрослых.

• Epclusa был  первым  противовирусным препаратом прямого действия, нацеленным на все основные генотипы HCV с 1 по 6, с циррозом или без него.
• В исследованиях от 95% до 99% пациентов, получавших Epclusa, без цирроза или с легким циррозом не имели вируса, обнаруженного в крови через 12 недель после завершения 12-недельного режима.
• У пациентов с циррозом от умеренной до тяжелой, некоторым из которых требовался рибавирин, 94% были выведены от вируса через 12 недель после завершения лечения.
• Наиболее частые побочные эффекты Epclusa включают головную боль и усталость. Epclusa назначают один раз в день в виде пероральной комбинации с фиксированной дозой.
• В августе 2017 года FDA также одобрило использование Epclusa для лечения хронического ВГС у пациентов, коинфицированных ВИЧ.

В июле 2017 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) дало добро компании Gilead's Vosevi (софосбувир, велпатасвир и воксилапревир) для повторного лечения взрослых с хроническим ВГС двух типов:

• Генотип 1, 2, 3, 4, 5 или 6 ранее лечился схемой ингибитора NS5A.
• Генотип 1а или 3, ранее лечившийся по схеме софосбувира без ингибитора NS5A.

Восеви используется у пациентов без заболеваний печени (цирроза) или с компенсированным циррозом, которые ранее не получали успешного лечения  другими препаратами против  гепатита С.

В исследованиях от 96% до 97% пациентов, получавших Восеви, вирус не был обнаружен через 12 недель после окончания лечения, что позволяет предположить, что инфекции были излечены (устойчивый вирусологический ответ, или УВО12).

Общие побочные эффекты включают головную боль, усталость, диарею и тошноту.

В августе 2017 года FDA одобрило AbbVie's Mavyret (глекапревир и пибрентасвир), первую 8-недельную терапию, одобренную для всех генотипов вируса гепатита C (HCV) (1-6) у взрослых пациентов без цирроза (заболевания печени), которые ранее не проходили лечение. обрабатывали. Глекапревир ингибирует протеазу NS3 / 4A, а пибрентасвир ингибирует NS5A HCV.

В апреле 2019 года FDA также одобрило таблетки Mavyret для лечения всех шести генотипов (1-6) вируса гепатита C (HCV) у детей в возрасте от 12 до 17 лет и весом не менее 45 кг.

В сентябре 2019 года FDA также предоставило разрешение на сокращение продолжительности лечения один раз в день с 12 до 8 недель у пациентов с  компенсированным циррозом и хроническим гепатитом С (ВГС), не получавших лечения, для всех генотипов (GT1-6).

В частности, Mavyret одобрен для:

• Инфекция HCV генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 без цирроза и с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью A).
• Пациенты с инфекцией HCV генотипа 1, которые ранее лечились по схеме, содержащей ингибитор NS5A HCV или ингибитор протеазы NS3 / 4A, но не оба одновременно.
• Мавирет представляет собой комбинацию с фиксированной дозой, которую принимают по 3 таблетки один раз в день во время еды (общая дневная доза составляет 300 мг глекапревира и 120 мг пибрентасвира).
• Продолжительность лечения составляет от 8 до 16 недель в зависимости от генотипа ВГС, истории лечения и состояния печени.
• Он противопоказан (не должен использоваться) пациентам, принимающим препараты атазанавир и рифампицин.

Исследования показали, что у 92–100% пациентов вирус не обнаруживается в крови после завершения лечения, что означает излечение.

Разработка пероральных противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) изменила лечение взрослых с ВГС. В настоящее время одобрено использование для детей от 12 лет и старше, а в ближайшем будущем ожидается расширение использования для детей младше 12 лет.

По оценкам, в США от 23 000 до 46 000 детей инфицированы ВГС. Возникновение ВГС у детей намного реже, чем у взрослых, и обычно передается в результате перинатальной передачи (от матери к ребенку в период непосредственно до и после рождения).

Для лечения детей от 12 лет и старше доступен как минимум один одобренный пероральный препарат ПППД для каждого генотипа с 1 по 6:

Мавырет (глекапревир-пибрентасвир)

• Утверждено в апреле 2019 года для генотипов 1, 2, 3, 4, 5 и 6 у детей от 12 лет и старше и с массой тела не менее 45 кг (99 фунтов) с продолжительностью лечения от 12 до 16 недель в зависимости от предшествующего лечения и печени. статус болезни.
• Наиболее частыми побочными эффектами Мавирета у детей являются головная боль и усталость, аналогичные побочным эффектам у взрослых.

Харвони ( ледипасвир и софосбувир ):

• Утверждено в апреле 2017 г. для лечения хронической ВГС-инфекции генотипов 1, 4, 5 или 6 у детей от 12 лет и старше и с массой тела не менее 35 кг (77 фунтов) с продолжительностью лечения от 12 до 24 недель в зависимости от предшествующего лечения и статуса заболевания печени. .
• Наиболее частыми побочными эффектами Харвони у детей являются утомляемость, головная боль и астения (упадок сил, слабость).

Для детей в возрасте 12 лет и младше часто можно отложить лечение до тех пор, пока они не будут соответствовать критериям отбора или не будут участвовать в клиническом исследовании. У большинства, но не у всех детей с ВГС есть легкое заболевание печени, которое не прогрессирует быстро.

В октябре 2016 года FDA предупредило о 24 случаях реактивации вируса гепатита B (HBV) у пациентов с коинфекцией HCV / HBV, получавших противовирусные препараты прямого действия (DAA), таких как Harvoni, Epclusa и Viekira, с ноября 2013 года по июль. 2016. Из-за этой проблемы были обновлены предупреждения в штучной упаковке и потребительская документация, чтобы включить риск реактивации HBV на все этикетки DAA.

• Медицинские работники должны проводить скрининг и мониторинг на предмет наличия текущего или предшествующего HBV у всех пациентов, получающих лечение ПППД, а также контролировать пациентов с помощью анализов крови на предмет обострения или реактивации HBV во время лечения и последующего наблюдения после лечения.
• Пациенты должны сообщить своему врачу обо всех случаях инфицирования гепатитом В или других проблемах с печенью в анамнезе, прежде чем лечиться от гепатита С.
• Пациенты не должны прекращать прием лекарств от гепатита, не посоветовавшись предварительно со своим врачом.

Кроме того, руководство ACIP теперь рекомендует вакцину против гепатита В пациентам с ВГС и хроническим заболеванием печени.

Только в 2012 году стандартное лечение включало комбинацию инъекционного интерферона и рибавирина. Этот режим, который был излечивающим только у 50% пациентов, занимал полгода и часто не приносил результатов из-за невыносимых побочных эффектов. С тех пор схемы лечения ВГС претерпели огромные изменения.

Возможности лечения увеличились. Продолжительность лечения варьируется от 8 до 24 недель в зависимости от таких факторов, как:

• функция печени пациента
• генотипы и подтипы инфекции
• испытание на сопротивление
• независимо от того, ранее не лечился или уже лечился.

Для многих схем и пациентов прием однократных таблеток без интерферона и рибавирина является нормой. Показатели излечения для этих новых схем колеблются от 80% до 100%, и сейчас одобрены более короткие пангенотипические схемы лечения, даже на 8 недель.

Однако стоимость и страховое покрытие могут быть препятствием в США. Пациентам следует всегда обращаться в свою страховую компанию, чтобы узнать, какие агенты по лечению гепатита С покрываются их планом, а также поговорить со своим врачом об изменении руководящих принципов лечения, цен и покрытия.